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  化工項目 發(fā)布項目信息

莫西沙星原料及片劑技術轉讓

項目類別： 技術轉讓
發(fā)布時間： 2011-10-21
備　　注： 莫西沙星原料及片劑技術轉讓
類別：化藥3+6類；規(guī)格：每片0.4g
適應癥：治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。最新喹諾酮類抗生素，進口藥每3片92元，利潤相當高。
項目進展：原料合成工藝成熟，可以放大生產(chǎn)，異構體研究透徹，與原研產(chǎn)品進行了全面的質量對比，不低于原研產(chǎn)品質量。本項目涉及手性異構體，對雜質要求和分析方法要求很高，單靠解決合成工藝不能完全符合申報要求。


莫西沙星原料及片劑技術轉讓
　  
【英文名稱】 moxifloxacin
【商品名稱】Avelox 拜復樂
【CAS】186826-86-8  
【分子量】401.44
【分子式】C21H25ClFN3O4
【推薦開發(fā)劑型】原料+片劑
【注冊分類】化藥3+6
【規(guī)格】每片0.4g
【適應癥】治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。
【用法用量】劑量范圍：一次400 mg(1片)，1日1次。
　　成年人服用方法：片劑用一杯水送下，服用時間不受飲食影響。治療時間：治療時間應根據(jù)癥狀的嚴重程度或臨床反應決定。治療上呼吸道和下呼吸道的感染時可按照下列方法：慢性氣管炎急性發(fā)作：5天，社區(qū)獲得性肺炎：10天，急性鼻竇炎：7天，治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時間為7天，莫西沙星400 mg片劑在臨床試驗中最多用過14天療程。老年人：老年人不必調整用藥劑量。
　　兒童：兒童和發(fā)育階段的青少年不建議使用莫西沙星。肝損傷：輕度肝功能異常(Child-Pugh A, B)的患者不必調整莫西沙星的劑量。目前尚缺乏嚴重肝功能受損者(Child-Pugh C)的藥代動力學數(shù)據(jù)。腎功能異常：任何程度的腎功能受損的病人均不必調整莫西沙星的劑量(包括肌酐清除率≤(smaller than or equal to) 30 mL/分/1.73 m2。目前缺乏透析病人的藥代動力學數(shù)據(jù)。種族差別：不同種族間不必調整藥物劑量。
【市場價】400mgx3片 ￥90.00元 
【是否醫(yī)?！繃裔t(yī)保乙類。
【專利與行政保護情況】二環(huán)取代-3-喹諾酮羧酸衍生物的藥物組合物制備方法，專利號為sdCN94100328.0；98.11.12日，8-甲氧基-喹諾酮羧酸類的制備方法，專利號為sdCN02131962.6 1993.01.09，喹諾酮甲酸和萘啶酮甲酸衍生物，專利號為sdCN98109504.6 以上專利保護為20年，最早得到2012年底到期。99813124.5 拜耳2004.05.19授權片劑采用乳糖00811427.7 拜耳2006.03.22授權氯化鈉注射液200580042161.6 愛爾康2008.01.16實審滴耳液另有多個國內企業(yè)申請專利.化合物專利2012年底到期，申請報原料沒問題，氯化鈉注射液有專利，現(xiàn)在不宜申報，現(xiàn)在可以申報的劑型有：片劑，葡萄糖注射液，小水針。


【上市申報情況】莫西沙星由德國Bayer公司研制，1999年首次在德國上市,先后在墨西哥,美國,英國等國家應用。中國于2002年由拜耳上市莫西沙星片劑(400mg)，2004年上市莫西沙星氯化鈉注射液，商品名拜復樂(Avelox)。國內上市品種有兩種：片劑和氯化鈉注射液，均由拜耳公司進口，商品名拜復樂。國內無廠家生產(chǎn)。提出片劑仿制藥注冊申請的公司有2個：江蘇亞邦強生藥業(yè)有限公司 、重慶華邦制藥股份有限公司；1家提出進口，且均在審評中。另有6家申請莫西沙星葡萄糖注射液，1家申請莫西沙星滴眼液，均正在審評中。
項目描述：
市場分析
　　莫西沙星是由德國拜耳公司推出的產(chǎn)品，屬于第四代喹諾酮類藥物，1999年9月在德國上市，1999年12月10日通過FDA審批，商品名Avelox，目前已在世界許多國家地區(qū)用于臨床。2003年4月愛爾康公司開發(fā)的莫西沙星滴眼劑也獲FDA批準上市。許多文獻介紹，莫西沙星與克拉霉素、頭孢呋辛、左氧氟沙星臨床對照，在抗感染方面具有更大的優(yōu)勢。莫西沙星抗革蘭陽性菌的活性約比環(huán)丙沙星強4倍，具有抗厭氧菌、支原體、衣原體等作用和光敏反應低的特點，且對一些耐藥性細菌也有較好的抗首效果，在有效的學術推廣下，正在以較快的速度分食抗菌素市場。
　　莫西沙星雖然上市時間不長，但是優(yōu)良的作用機制，帶動了市場銷售，尤以呼吸道細菌性感染、慢性支氣管炎急性細菌性發(fā)作、阻塞性肺病、社區(qū)獲得性肺炎治療中表現(xiàn)出顯著效果，其強大的細胞組織穿透力得到了醫(yī)生、患者的認可，2000年獲得了1.22億美元的良好收益，2002年銷售額達到3.38億美元，進入了2002年世界十大暢銷抗生素藥物，列第8位，已成為全球十分搶眼的藥物。2006年的世界市場銷售額高達8.22億美元，在全球暢銷處方藥排名第129位；2007年世界市場銷售額高達10.34億美元，比上年增長25.8%；2008年為5.75億美元。
　　國外廠商對中國市場寄予莫大的期望，拜耳公司在國外臨床試驗的同時，已申請在我國進行臨床，2002年下半年，莫西沙星片在我國上市，2004年拜耳公司的鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液上市，商品名拜復樂，由拜耳及北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司進行銷售，重點市場是我國大中城市的主要醫(yī)院。。從2003年16城市樣本醫(yī)院用藥看，莫西沙星以其良好的效果在許多地區(qū)較為暢銷，在重慶和濟南兩個地區(qū)進入前200位用藥中。該藥2004年進入國家醫(yī)保目錄后，連續(xù)3年出現(xiàn)驚人的增長率：2003年到2007年的復合增長率為116%，2007年城市樣本醫(yī)院購藥金額為2.16億元，比上年增長了75.1%；2008年上半年為1.62億元。拜復樂2008全年銷售額6.30億元，2009年全年銷售額達到8.20億元，2010年預計拜復樂的國內銷售額為10億元。
產(chǎn)品優(yōu)勢：
　　
　　莫西沙星作為新一代喹諾酮，有如下優(yōu)勢：
　　1.CAPPIE研究證實，莫西沙星治療老年CAP((community acquired pneumonia社區(qū)獲得性肺炎)療效和安全性優(yōu)于氧氟沙星
　　2.療效卓越——全面覆蓋革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌和非典型病原體，對CAP有卓越的臨床治愈率和細菌清除率
　　3.降低死亡率——在TARGET研究中，死亡率可降低43%
　　4.節(jié)約費用——縮短住院時間，更快口服序貫治療
　　5.權威推薦——AST等國際指南一致推薦作為CAP及早發(fā)HAP一線用藥
　　6.一天一次——400mg單藥治療，安全性好，不需皮試，方便安全
　　7.持久強效——有效預防耐藥產(chǎn)生
產(chǎn)品特點：
    莫西沙星的特點：莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性?？咕鷻C制為干擾 Ⅱ、Ⅳ拓撲異構酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和 DNA復制、修復和轉錄中的關鍵酶。莫西沙星在體內活性高。莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對生物利用度總計約91％。達峰時0.5～4小時。莫西沙星給藥不受進食影響。半衰期達12小時。不經(jīng)細胞色素P450酶代謝。減少了藥物間相互作用的可能性。腎臟代謝45％，肝臟代謝52％，腎功能損害和輕度肝功能不全的患者無需調整劑量。


【藥理作用】
    莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性細菌，革蘭陰性菌，厭氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。抗菌作用機制為干擾II、IV拓撲異構酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和在DNA復制、修復和轉錄中關鍵的酶。其殺菌曲線表明，莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。莫西沙星對b-內酰胺類和大環(huán)內酯類抗生素耐藥的細菌亦有效。通過感染的實驗動物模型證實，莫西沙星體內活性高。


【藥代動力學】
 吸收和生物利用度：莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對生物利用度總計約91%。在50-1200 mg單次劑量和每日600 mg連服10天的藥代動力學顯示出呈線性關系。3天內達穩(wěn)態(tài)?？诜?00 mg后0.5-4小時達到峰值3.1 mg/L。每日一次400 mg口服后達到穩(wěn)態(tài)時其峰濃度和谷濃度分別為3.2 mg/L和0.6 mg/L。給予莫西沙星同時進食能稍延長達峰時間約2小時并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預測喹諾酮的抗菌效果，該影響與臨床無關，因此，莫西沙星給藥不受進食影響。單劑量靜脈給藥400 mg，1小時后血藥濃度達峰約為4.1 mg/L，與口服相比平均增加26%。藥物暴露的藥時曲線下面積約為39 mg/h/L，與絕對生物利用度約為91%的口服（35 mg/h/L）相比略高。多劑量靜脈給藥（1小時輸液），每日400 mg給藥穩(wěn)態(tài)波峰波谷濃度分別為4.1-5.9及0.43-0.84 mg/L。在給藥間隔內穩(wěn)態(tài)藥物暴露比首劑約高30%。輸液1小時后觀測到病人穩(wěn)態(tài)濃度為4.4 mg/L。
分布：莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時曲線下面積（AUC）高（6 mg/h/L），穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積Vss接近21/kg。唾液中藥物濃度比血藥濃度高。在0.02-2 mg/L范圍的體外和體內試驗表明，無論藥物濃度如何，蛋白結合率約為45%，莫西沙星主要與血漿白蛋白結合，由于蛋白結合率低，游離峰濃度>10倍MIC。莫西沙星在下列組織中達到高濃度：如肺（肺泡液、肺泡巨噬細胞、支氣管組織），鼻竇（篩竇、上頜竇、鼻息肉）和炎癥損傷組織（斑蝥皰疹液），其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度（唾液、肌肉內、皮下）。
代謝：莫西沙星經(jīng)過第二階段的生物轉化后通過腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸鹽（M2）的形式排出。M1和M2只是在人體內的相關代謝產(chǎn)物，均無微生物活性。在體外試驗及I期臨床試驗中顯示，莫西沙星在第一階段生物轉化包括細胞色素P450酶的代謝產(chǎn)物與其他藥物無相互作用。代謝產(chǎn)物M1和M2的血漿濃度比母藥低，并與給藥途徑無關。對代謝物進行了充分的臨床研究，排除了代謝物與安全、耐受的關系。
排出：莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時。口服400 mg藥物后的平均總體表現(xiàn)清除率為179-246 mL/分。腎清除率為24-53 mL/分，提示腎臟通過腎小管能部分重吸收該藥。同時服用雷尼替丁和普魯苯辛不影響藥物通過腎臟排泄。莫西沙星的原形和第二階段的代謝產(chǎn)物在達到平衡后幾乎能完全回收，回收率為96-98%，且與給藥途徑無關，沒有發(fā)生氧化代謝的跡象。
臨床療效：
1．急性鼻竇炎：急性鼻竇炎最常見的病原體為流感桿菌和肺炎雙球菌,兩個雙盲多中心臨床實驗觀察了本品與頭孢吡肟酯和曲伐沙星的療效。223例急性鼻竇炎患者口服莫西沙星0.4g，qd,療程10天,結果1-3周的治愈率為90%, 1月內的治愈率達98%,對照組患者口服頭孢吡肟酯0.25g/次, 2次/天,療程10天,結果1-3周的治愈率為89%, 1月內的治愈率為98%。治療及隨訪期間莫西沙星和頭孢吡肟酯的不良反應發(fā)生率分別為37%和26%。在另一臨床實驗中, 253例急性鼻竇炎患者口服莫西沙星0.4g qd，療程,10天結果3周內的治愈率為88%,不良反應發(fā)生率37%，對照組例患者口服曲伐沙星0.2g qd，,療程10天,結果3周內治愈率為89%,不良反應發(fā)生率也為37%。
2．慢性支氣管炎急性細菌性感染惡化：最常見的致病菌為肺炎球菌、流感桿菌和莫拉氏菌。在最新近報道的3個臨床對照研究中，受試者口服本品0.4g/天，療程5天或10天，總有效率分別達89%及97%，與克拉霉素和阿奇霉素相當。莫西沙星不良反應發(fā)生率為21-33%，阿奇霉素為17%，克拉霉素22%-33%，多數(shù)為輕度消化道不良反應。
3．社區(qū)獲得性肺炎：最近報道莫西沙星3個雙盲對照試驗和1個開放試驗中,所分離的主要病原體為肺炎衣原體（約占50%）、肺炎支原體（約占22%）、流感桿菌約占（15%）和肺炎鏈球茵（約占12%）,莫西沙星總有效率達89%-95%。在治療和隨訪期間,與治療藥物有關的藥物不良反應由于所采用的診斷方法不一致,發(fā)生率從1%-35%不等,但未見嚴重不良反應。
立項依據(jù)：
 市場容量
    隨著社會的進步，許多疾病的反復與回潮，以及耐藥病菌的不斷出現(xiàn)，使人們重視了喹諾酮類藥物的臨床應用，同時也推動了新產(chǎn)品的開發(fā)。新一代產(chǎn)品司帕沙星、加替沙星和第四代產(chǎn)品克林沙星、莫西沙星的臨床應用表明，在藥代動力學性能等方面有了較多改進，尤其是抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌、分枝桿菌等革蘭陽性菌的活性較強，并有抗厭氧菌、支原體、衣原體作用，從而推動了喹諾酮類藥物的進步。 
    喹諾酮類抗菌藥起源于1960年代，1964年上市了第I代藥品萘啶酸，1979年上市了第II代藥品吡哌酸，目前僅用于泌尿系統(tǒng)感染。1980年代和1990年代分別開發(fā)上市了5種及11種該類別抗菌素，統(tǒng)稱為第III代喹諾酮。這類藥物引入了氟原子，大大提高了生物利用度，延長了半衰期，抗菌活性與抗菌譜都有很大改善，對革蘭氏陽性菌、甚至支原體、衣原體、軍團菌均有療效。
    喹諾酮類藥物的問世，給廣大患者帶來了福音，隨著藥物長期的應用，細菌的耐藥性也逐漸引起人們的重視，成為全球許多國家關注的熱點。由于對抗生素副作用認識不足，處方藥濫用，不良反應也時有發(fā)生，也導致耐藥菌的滋生和嚴重的院內感染。面對國家對抗生素的新法規(guī)，制藥業(yè)已加強了新品的開發(fā)，近兩年在典型城市樣本醫(yī)院喹諾酮藥物中出現(xiàn)了許多新面孔，如司帕沙星、加替沙星、洛美沙星、蘆氟沙星、培氟沙星、妥舒沙星、莫西沙星等，從而改變了喹諾酮類嚴重同質化的現(xiàn)狀。
     在我國醫(yī)藥市場中，抗感染藥物的銷售額始終居于首位，年銷售額約為300多億元，約占全國藥品市場的30％左右，目前在抗感染藥物市場中，喹諾酮類藥物在臨床上的用量已超過青霉素類，成為第二大抗菌藥物，從近幾年主要沙星類藥市場走勢中不難看出，銷售業(yè)績有升有降，而新產(chǎn)品始終是增長的動力。國外醫(yī)藥資深分析家認為，雖然近年全球藥品銷售市場增長態(tài)勢趨緩，但是近五年間抗感染藥品的復合年增長率仍維持為1．6％左右，屆時銷售額可達到280億美元。其中喹諾酮類將是增長最快的一類藥物，而在發(fā)展中國家的抗感染藥品將占據(jù)主流地位，進一步開發(fā)高效低毒、風險小的孕婦、兒童用藥將是萬眾期待的產(chǎn)品。

聯(lián)系方法

聯(lián)系人： 周家喻
公　司： 濟南正川醫(yī)藥科技有限公司
地　址： 濟南高新區(qū)大學科技園
電　話： 0531-88890960
傳　真： 0531-88890960
電子郵件： zjyjn2009@163.com
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