推薦產(chǎn)品
N-Cbz-3-羥基吡咯烷 對(duì)羧基苯硼酸頻哪醇酯 2,6-二硝基苯腈 6-苯基-2,4-哌啶二酮 4-氟苯甲酰乙酸甲酯 四氫吡喃-4-醇 3,4-噻吩二甲酸 5-氨基苯并咪唑 順式-2-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2-氨基-6-硝基苯甲酸 2,4-二氯喹唑啉 4-甲砜基苯腈 5-溴-2-嘧啶甲酸 6-溴-4-吲哚甲酸甲酯 6-氟吲哚-3-甲醛 N-乙氧羰基-4-去甲托品酮 2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸 2-氨基-3-甲基吡嗪 3-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪 5-Boc-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯 反式-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺 L-N-芐基絲氨酸甲酯 1-(4-氨基苯基)環(huán)戊甲腈 5-溴煙酸甲酯 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 2-(氨甲基)嗎啉 3-氨基-4-噠嗪甲酸 4-羥基-6-甲基嘧啶 3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸甲酯 1-乙?；?4-氨基哌啶 (R)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯 1,5-萘啶 1,3-二氫咪唑-2-酮 6-甲氧基煙酸 5-甲砜基煙酸甲酯 3-氨基高哌啶 2,4-二氯-6-溴喹唑啉 2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 3-氰基芐胺 3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈 (S)-(-)-N-甲基-1- 2,4-二氯-8-氟喹唑啉 4-甲氧基-6-氯煙酸 1-叔丁基-3-氮雜環(huán)丁醇 3-氨基-3-甲基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮鹽 N-Boc-3-氨基-3-甲基丁酸 2-硝基間苯二甲酸單甲酯 5-(甲硫基)煙酸甲酯 3-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑 4-(4-哌啶基)-1-丁醇 化工項(xiàng)目 發(fā)布項(xiàng)目信息| 項(xiàng)目類別： | 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 |
| 發(fā)布時(shí)間： | 2011-10-21 |
| 備 注： | 替諾福韋酯原料及片 規(guī)格：每片300mg；類別：化藥3+6類，免臨床。無專利糾紛。 適應(yīng)癥：最新一代抗病毒藥，治療乙肝和艾滋病，有望成為治療乙肝的一線藥物。 項(xiàng)目進(jìn)展：原料合成工藝成熟可放大，與進(jìn)口藥進(jìn)行了全面質(zhì)量對(duì)比。本項(xiàng)目存在手性中心，難點(diǎn)在于異構(gòu)體的研究，已解決。 替諾福韋酯原料及片 【英文名稱】Tenofovir disoproxil fumarate 【商品名】VIREAD 【CAS】 202138-50-9 【分子量】519.46 【分子式】C23H34N5O14P 【推薦開發(fā)劑型】 原料藥＋片劑 【注冊(cè)分類】化藥3+6類 【規(guī)格】片劑：每片300mg 【適應(yīng)癥】用于治療HIV、HBV感染。本品和其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑合用于HIV-1感染、乙肝的治療。 【專利與行政保護(hù)情況】無專利與行政保護(hù)方面的限制 【上市申報(bào)情況】替諾福韋酯是由美國Gilead Sciences 公司研發(fā)的用于治療HIV、HBV感染的新藥。于2001年1月獲得美國批準(zhǔn)，并于同年11月上市。隨后陸續(xù)在多個(gè)國家上市。該產(chǎn)品在我國于2008年6月獲得批準(zhǔn)，國內(nèi)僅此一家公司上市。目前國內(nèi)有2家公司申報(bào)新藥注冊(cè)，1家申報(bào)進(jìn)口。其中，1家正在臨床試驗(yàn)中。 【選題背景】 據(jù)第58屆美國肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)年會(huì)報(bào)道，兩項(xiàng)一對(duì)一研究發(fā)現(xiàn)，抗HIV藥替諾福韋(tenofovir，Viread，Gilead Sciences公司)在對(duì)抗乙肝病毒(HBV)方面療效更勝于阿德福韋(adefovir，Hepsera，Gilead Sciences) 。 在1項(xiàng)乙肝e抗原(HBeAg)陰性的慢性HBV患者的研究中，替諾福韋組92%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韋組達(dá)到這一水平的患者占59%。 第2項(xiàng)研究亦獲得同樣好的結(jié)果。研究中，替諾福韋組74%的患者的HBV DNA水平降低至低于300/mL，而阿德福韋組為23%。 第1項(xiàng)研究負(fù)責(zé)人認(rèn)為，基于這些結(jié)果，替諾福韋具有成為慢性HBV患者非常重要的治療選擇的潛力。 這2項(xiàng)研究資料成為該公司在歐洲和美國上市替諾福韋作為HBV治療藥的申請(qǐng)的依據(jù)。目前，替諾福韋獲得批準(zhǔn)作為HIV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法的一部分。 這2項(xiàng)研究為隨機(jī)對(duì)照研究，其主要療效終點(diǎn)是48周時(shí)治療組患者的HBV DNA水平降低至低于400/mL。此外，對(duì)患者的肝瘢痕化進(jìn)行檢測(cè)(Knodell壞死性炎癥得分減低2點(diǎn)以上，且無纖維化惡化) 第1項(xiàng)研究中，HbeAg陰性HBV患者為雙盲的，來自多個(gè)國家，年齡在18～69歲，患有肝病，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平高于正常值上限(ULN)，HBV DNA 水平高于105 /mL，Knodell壞死性炎癥得分為3或以上。研究對(duì)375例患者隨機(jī)分組，替諾福韋組250例，阿德福韋組125例?；€水平時(shí)，平均HBV DNA水平為6.9個(gè)對(duì)數(shù)值，64%的患者的ALT水平是ULN的2倍以上。平均Knodell壞死性炎癥得分和纖維化得分分別為7.8和2.3，19%的患者有肝硬化。大多數(shù)患者完成主要終點(diǎn)評(píng)估(分別為96%和93%)。 HbeAg陽性患者的研究亦是雙盲的，年齡為18～69歲，患有肝病，ALT水平高于ULN，HBV DNA水平高于105 /mL，Knodell壞死性炎癥得分在3或以上。治療前和48周時(shí)進(jìn)行活組織檢查。 盡管兩項(xiàng)研究中，替諾福韋組患者的HBV DNA水平均有顯著下降，但組織學(xué)反應(yīng)和ALT水平方面的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別。 HbeAg陰性患者，Knodell壞死性炎癥得分減少2點(diǎn)或更多者，替諾福韋組為72%，阿德福韋組為69%。達(dá)到正常ALT水平的，替諾福韋組和阿德福韋組分別為77%和78%。 HbeAg陽性患者，Knodell壞死性炎癥得分減少2點(diǎn)或更多者，替諾福韋組為74%，阿德福韋組為68%。達(dá)到正常ALT水平的，替諾福韋組和阿德福韋組分別為69%和54%。 AASLD主席Gregory Gores博士認(rèn)為替諾福韋有望成為HBV感染的一線治療藥物。 【藥理作用】 本品是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而具有潛在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競(jìng)爭(zhēng)性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對(duì)抗多種病毒，包括那些對(duì)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對(duì)野生型HIV－1的IC50為1.6微摩爾，對(duì)HIV－2為4.9微摩爾，對(duì)HBV為1.1微摩爾。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此進(jìn)行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬鹽酸。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物質(zhì)替諾福韋，替諾福韋然后被轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥后1～2小時(shí)內(nèi)替諾福韋達(dá)血藥峰值。本品與食物同服時(shí)生物利用度可增大約40％。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內(nèi)半衰期約為10小時(shí)，從而使之適用于1天給藥1次。由于本品和替諾福韋均不經(jīng)cyp450酶系代謝。因此，由該酶引起的與其它藥物間相互作用的可能性很小。本品主要經(jīng)腎小球過濾和主動(dòng)小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄，約70％～80％以原形經(jīng)尿液排出體外。 【臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)】 多項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證了本品與穩(wěn)定的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用的療效。 在一項(xiàng)有186例HIV－1感染者參與的研究中，病人接受安慰劑或本品3種劑量（75、150或300毫克）中的一種，聯(lián)合其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，用藥24～48周。24周時(shí)血漿HIV－1RNA水平對(duì)數(shù)值的加權(quán)時(shí)間平均值較基礎(chǔ)值變化為安慰劑組增高0.02，而本品治療組減低0.58。且反應(yīng)一直持續(xù)著，至48周時(shí)本品組較基礎(chǔ)值的變化為減低0.62。 在另一項(xiàng)550例病人參與的研究中，病人平均基礎(chǔ)血漿HIV－1RNA水平對(duì)數(shù)值為3.4拷貝/毫升，平均基礎(chǔ)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為427/毫升。研究中病人接受安慰劑或本品245毫克，用藥24周。24周時(shí)，前一指標(biāo)安慰劑組和本品治療組分別下降0.03拷貝/毫升和0.61拷貝/毫升。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的加權(quán)時(shí)間平均值亦較基礎(chǔ)值有顯著變化，本品組上升13/毫升，而安慰劑組下降11/毫升。此外，在24周時(shí)，本品組45％的病人的病毒負(fù)荷低于可檢測(cè)閾，而安慰劑組為13％。 這些研究還顯示，對(duì)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑敏感性下降的大部分毒株，對(duì)替諾福韋有響應(yīng)。對(duì)替諾福韋敏感性下降或?qū)塑疹惸孓D(zhuǎn)錄酶抑制劑敏感性交叉下降的可能性較小。 一般而言，本品易于耐受。與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不同，本品不會(huì)引起骨丟失、外周神經(jīng)病或胰腺炎。 【不良反應(yīng)】 兩項(xiàng)研究中，本品組近1/3的病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，但這一發(fā)生率與對(duì)照組相似。本品常見的不良反應(yīng)包括：輕至中度的胃腸道不適（常見的有腹瀉、惡心、嘔吐和胃腸脹氣）；代謝系統(tǒng)的低磷酸酶血癥（1％發(fā)生率）、血清磷酸鹽輕至中度下降（研究中24周時(shí)本品組為12％，對(duì)照組為7％，58周時(shí)本品組為15％）。有發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)。 【市場(chǎng)前景】 替諾福韋非常有前景的一個(gè)市場(chǎng)是對(duì)拉米夫定耐藥患者的治療。對(duì)于此類患者，替諾福韋優(yōu)于阿德福韋酯和恩替卡韋（entecavir），而且其腎毒性遠(yuǎn)低于阿德福韋酯。另外一個(gè)更有前景的領(lǐng)域是，作為未治療過的患者的一線治療藥物，這部分患者占了慢性HBV感染的大部分。核苷和核苷類似物的難題是長期應(yīng)用所致的耐藥性。研究表明，早期控制HBV DNA的水平可降低耐藥性的發(fā)生率。阿德福韋酯治療5年以上的耐藥率在HBeAg陽性的患者中為20%，在HBeAg陰性的患者中為29%。所以可以推測(cè)，替諾福韋的耐藥率會(huì)更低，因?yàn)槠湟种撇《镜寞熜Ц鼜?qiáng)。 最后，替諾福韋在聯(lián)合治療方面也有前景。在HBeAg陰性的患者中，長期核苷和核苷類似物治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但是，在HBeAg陽性的患者中，大多數(shù)治療指南都建議在HBeAg轉(zhuǎn)換穩(wěn)定后中斷治療，最好將HBV DNA控制到PCR可檢測(cè)到的水平之下。但是，至少有一項(xiàng)研究表明，對(duì)于HBeAg陽性的患者，在HBeAg轉(zhuǎn)換后持續(xù)給予藥物治療，哪怕是用療效相對(duì)較弱的拉米夫定，與中斷治療相比，也能夠更好的持續(xù)抑制HBV DNA的水平，并減少ALT反跳。無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，長期進(jìn)行治療持續(xù)抑制病毒，極有可能是未來治療的新趨勢(shì)。耐藥問題仍是主要的難題。雖然大多數(shù)研究表明聯(lián)合治療沒有額外的抗病毒療效，但是聯(lián)合用藥能夠減少耐藥的發(fā)生。理想的聯(lián)合治療方案應(yīng)該包括一個(gè)核苷類似物，比如拉米夫定或汰比夫定（telbivudine），與一個(gè)核苷酸類似物（比如阿德福韋酯或替諾福韋）。但是，如果能夠證明替諾福韋的長期耐藥率是極低的，比如與恩替卡韋類似，對(duì)于之前未治療過的患者5年耐藥率為1.2%，那么未來用替諾福韋或恩替卡韋單藥進(jìn)行治療也是一個(gè)可能的選擇。 |
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