推薦產(chǎn)品
N-Cbz-3-羥基吡咯烷 對(duì)羧基苯硼酸頻哪醇酯 2,6-二硝基苯腈 6-苯基-2,4-哌啶二酮 4-氟苯甲酰乙酸甲酯 四氫吡喃-4-醇 3,4-噻吩二甲酸 5-氨基苯并咪唑 順式-2-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 2-氨基-6-硝基苯甲酸 2,4-二氯喹唑啉 4-甲砜基苯腈 5-溴-2-嘧啶甲酸 6-溴-4-吲哚甲酸甲酯 6-氟吲哚-3-甲醛 N-乙氧羰基-4-去甲托品酮 2-氨基-2-(4-溴苯基)乙酸 2-氨基-3-甲基吡嗪 3-氨基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪 5-Boc-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸乙酯 反式-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)己二胺 L-N-芐基絲氨酸甲酯 1-(4-氨基苯基)環(huán)戊甲腈 5-溴煙酸甲酯 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 2-(氨甲基)嗎啉 3-氨基-4-噠嗪甲酸 4-羥基-6-甲基嘧啶 3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸甲酯 1-乙酰基-4-氨基哌啶 (R)-2-吡咯烷酮-5-甲酸甲酯 1,5-萘啶 1,3-二氫咪唑-2-酮 6-甲氧基煙酸 5-甲砜基煙酸甲酯 3-氨基高哌啶 2,4-二氯-6-溴喹唑啉 2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 3-氰基芐胺 3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈 (S)-(-)-N-甲基-1- 2,4-二氯-8-氟喹唑啉 4-甲氧基-6-氯煙酸 1-叔丁基-3-氮雜環(huán)丁醇 3-氨基-3-甲基-1-(1-吡咯烷基)-1-丁酮鹽 N-Boc-3-氨基-3-甲基丁酸 2-硝基間苯二甲酸單甲酯 5-(甲硫基)煙酸甲酯 3-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑 4-(4-哌啶基)-1-丁醇 化工項(xiàng)目 發(fā)布項(xiàng)目信息| 項(xiàng)目類(lèi)別： | 技術(shù)轉(zhuǎn)讓 |
| 發(fā)布時(shí)間： | 2011-10-21 |
| 備 注： | 非布司他原料及片劑 適應(yīng)癥：最新一代痛風(fēng)治療藥； 規(guī)格：40mg,80mg 項(xiàng)目進(jìn)展：原料合成工藝成熟，可放大，完成了原料和制劑的全部研究工作，按照最新指導(dǎo)原則控制雜質(zhì)，與原研產(chǎn)品進(jìn)行全面對(duì)比，質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品。本項(xiàng)目重點(diǎn)在于：晶形和雜質(zhì)控制及制劑的溶出行為。 非布司他原料及片劑 【英文名稱】Febuxostat 【CAS】144060-53-7 【分子量】 316.38 【分子式】C16H16N2O3S 【推薦開(kāi)發(fā)劑型】原料+片劑 【注冊(cè)分類(lèi)】化藥3.1類(lèi) 【規(guī)格】20mg,40mg 【國(guó)內(nèi)外上市情況】 2008年4月首度被歐盟批準(zhǔn)，2009年2月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2009年3月首先在美國(guó)上市，上市的兩個(gè)規(guī)格為40mg和80mg。隨后繼續(xù)在法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)愛(ài)爾蘭等國(guó)上市。我國(guó)國(guó)內(nèi)還沒(méi)有廠家上市。 目前國(guó)內(nèi)有已有26家取得臨床批件；另有26家申報(bào)新藥臨床注冊(cè)，1家申報(bào)進(jìn)口，均在審評(píng)進(jìn)行中。 【項(xiàng)目介紹】Febuxostat為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上用于治療尿酸過(guò)高癥（痛風(fēng)）。痛風(fēng)是由于晶體尿酸在關(guān)節(jié)沉積并引起炎癥反應(yīng)所致。治療的目標(biāo)是將血清尿酸水平降低到6mg/dL以下，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是別嘌呤醇 (allopurinol)，屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑。痛風(fēng)的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過(guò)多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風(fēng)的治療通常采取的手段是：促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOR）的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的減少尿酸的生成。 40年來(lái)，別嘌呤醇是臨床上唯一一個(gè)用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療中取得了不俗的成績(jī)。但由于別嘌呤醇只對(duì)還原型的XOR有抑制作用，在別嘌呤醇（及活性代謝產(chǎn)物oxypurinol）與XOR的相互作用中，XOR可由于酶中的鉬活性中心自發(fā)性還原而恢復(fù)活性；另外由于別嘌呤醇為嘌呤類(lèi)似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來(lái)維持較高的藥物水平。由此也帶來(lái)由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。Febuxosta為新型的非嘌呤類(lèi)XOR酶抑制劑，其對(duì)XOR具有高度的選擇性，并對(duì)氧化型和還原型的 XOR均有顯著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki’值分別為0.6和3.1nM。而 Febuxosta在高達(dá)100μM的濃度下，對(duì)涉及體內(nèi)嘌呤和吡啶代謝的以下酶活性沒(méi)有影響：鳥(niǎo)嘌呤脫氨基酶、次黃嘌呤－鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶以及乳清酸核苷酸脫羧酶等。并且非布索坦（非布司他）Febuxosta 對(duì)XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響。體外研究顯示：Febuxostat與別嘌呤醇相比，不僅具有很高的選擇性而且具有更強(qiáng)的活性。Febuxostat抑制牛乳中黃嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝臟中XOR的IC50 分別為114、118和210nmol/L,而別嘌醇的相應(yīng)IC50 分別為1700、380 和1100nmol/L。 動(dòng)物研究顯示，F(xiàn)ebuxostat能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明顯強(qiáng)于別嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇減少血漿尿酸水平的ED50值分別為0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平，其作用較別嘌呤醇強(qiáng)10倍；對(duì)于黑猩猩，F(xiàn)ebuxostat和別嘌呤醇使尿酸降低50％的劑量分別為2mg/kg和5mg/kg。Febuxostat口服吸收完全，給藥后0.7～1.3小時(shí)，血藥濃度達(dá)到峰值，半衰期 2～8小時(shí)，大部分藥物以游離態(tài)存在于體內(nèi)，給藥劑量的30％以原藥形式經(jīng)腎臟排除。藥物主要經(jīng)肝臟代謝，不同程度的腎功能狀況對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。 一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了Febuxostat的安全性和對(duì)痛風(fēng)的療效?？偣灿?nbsp;136名男性和17名女性痛風(fēng)病人隨機(jī)接受安慰劑或本品(40、80或120mg/d),4周后檢測(cè)發(fā)現(xiàn),本品各劑量組病人血清尿酸(sUA)濃度較治療前均顯著降低, 按劑量由低至高各組分別平均降低37%、44%和59%, 而安慰劑組病人sUA濃度僅降低了2%；且安慰劑組及由低至高各劑量組中sUA濃度降到60mg/L以下的病人分別占0%、56%、76%和94%；絕大多數(shù)病人堅(jiān)持完成了試驗(yàn),本品和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相近,分別為54%和50%,并且這些不良反應(yīng)大多輕微, 具有自限性,常見(jiàn)的有腹瀉、疼痛、背痛、頭痛和關(guān)節(jié)痛。 【市場(chǎng)特點(diǎn)】 本品為40年來(lái)獲批新的治療痛風(fēng)的化學(xué)藥物，同時(shí)在歐盟和美國(guó)上市。其選擇性好，活性高，具有較大的市場(chǎng)推廣價(jià)值。 |
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